San Cirillo nacque a Gerusalemme, o nelle sue vicinanze, attorno al 313-315 ed ebbe una formazione religiosa. Fu ordinato sacerdote da san Massimo, vescovo di Gerusalemme. Nel 348  terminò le sue 25 catechesi, considerate la più antica e sistematica sintesi della dottrina cristiana, nonché i suoi più importanti scritti. Nello stesso anno fu eletto vescovo alla sede di Gerusalemme, succedendo così a san Massimo. Fra il 357 e il 378 fu allontanato dalla sua sede per tre volte: la prima volta fu destituito perché accusato di errori dottrinali da Acacio, metropolita di Cesarea di Palestina, per poi essere riabilitato nel 359, in seguito al Sinodo di Seleucia; poi fu esiliato per due volte dagli imperatori ariani Costanzo e Valente e rientrò definitivamente nella sua sede nel 378, alla morte di Valente. Morì nel 387.

San Cirillo è stato uno dei Santi Padri del II Concilio ecumenico di Costantinopoli del 381.